乳腺癌新药帕捷特在中国获批上市 术后使用降低复发风险

这两天有个重磅消息,就是期待已久的乳腺癌新药帕捷特(英文名Perjeta,通用名帕妥珠单抗)在中国获批上市了!

帕捷特是针对HER2阳性乳腺癌的新型靶向药,这次中国批准的适应症,是用于“有高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗”,也就是手术后,使用这个新药(配合赫赛汀和化疗)来降低复发风险。

它之所以获得批准,就是因为在APHINITY3期临床试验中,把高复发风险患者的复发或死亡风险降低了25%左右!

此刻,距离美国FDA批准相同适应症,只过去了一年。得益于政府新药审批改革和企业努力,中美之间抗癌药的上市时间差距越来越小!

什么是HER2阳性乳腺癌?帕捷特的起效原理是什么?它和著名的HER2靶向药赫赛汀又有什么联系和区别呢?今天就来好好聊聊。

(一)

被诊断乳腺癌后,最重要的问题之一,就是知道到底是哪一种乳腺癌。

除了早期和晚期的区别,分子分型也非常重要。

分子分型怎么做呢?

通过检测乳腺癌细胞是否表达三个重要蛋白:ER(雌激素受体),PR(孕激素受体)和HER2(人表皮生长因子受体)。这三个蛋白表达(阳性或阴性)不同的组合,就决定了四种主要的乳腺癌分子亚型:Luminal A、Luminal B、HER2阳性和三阴性。

不同乳腺癌的治疗是截然不同的。

这次上市的帕捷特是专门针对HER2阳性乳腺癌的靶向药。

HER2阳性乳腺癌,最大特点就是癌细胞表面过量表达一种叫HER2的蛋白,经常比普通细胞高几十倍,甚至几百倍。这个类型的患者占了乳腺癌整体的20%~25%。

图:HER2基因扩增导致的强阳性乳腺癌细胞

图:HER2基因扩增导致的强阳性乳腺癌细胞

以前, HER2阳性乳腺癌是治疗效果最不好的一类,整体生存期比激素受体阳性,甚至三阴性乳腺癌都要差。

一方面,它通常比激素受体阳性乳腺癌生长更快,也更容易转移,另一方面,它对化疗响应不佳,很容易耐药。

但随着生物学研究进展,科学家发现了它的一个软肋:HER2阳性的乳腺癌,不仅HER2蛋白表达高,而且生长极度依赖于HER2这条信号通路。

这个特性,就给开发新药提供了思路和机会:如果有靶向药能抑制HER2信号,就可能精准地杀死癌细胞!

(二)

1998年,科学家成功了!

第一代HER2靶向药曲妥珠单抗,即大名鼎鼎的赫赛汀成功上市,它也是历史上第一个上市的抗癌靶向药物:就像橡皮泥一样,直接结合在癌细胞表面的HER2蛋白上,从而阻断信号通路。

图:赫赛汀抑制HER2信号和癌细胞生长

图:赫赛汀抑制HER2信号和癌细胞生长

这个药革命性地改变了HER2阳性乳腺癌的治疗方式和效果。

临床试验结果显示,在化疗中加入赫赛汀,可以使更多患者肿瘤缩小,而且响应持续时间更长。更为重要的,是它显著降低了死亡风险,存活时间也更长!

赫赛汀不仅对晚期患者有帮助,对早中期的HER2阳性乳腺癌效果也很不错。

最重要的一个应用,就是早期患者手术后使用赫赛汀+化疗的辅助治疗,能显著降低复发概率,75%的患者都能临床治愈。因此,目前无论是什么分期的乳腺癌,只要是HER2阳性,尤其是强阳性,那赫赛汀都是首选的标准治疗的一部分。

最近,赫赛汀已经进入了医保,患者自费支付价格大幅下降80%以上。进入医保后不久,它居然卖断货了,充分证明了其疗效和价值。

(三)

赫赛汀效果不错,但并不是所有HER阳性患者都能同样获益。对于早期HER2阳性患者而言,约25%会在10年内复发,尤其是淋巴结阳性(淋巴结里发现有癌细胞)或激素受体阴性(不表达ER和PR),会具有更高的复发转移风险。更麻烦的是,一旦复发,很多就变成了晚期,很难再治愈。

为什么呢?

经过研究,发现主要是因为一些患者的癌细胞在HER2信号被抑制后,能启动一个备用信号通路:HER3。

癌细胞也知道“备胎”的重要性。

HER2和HER3蛋白属于表亲,都来自一个蛋白家族,长得很像。

HER2是大哥,HER3是小弟。平时都是HER2自己说了算,控制着癌细胞生长。但当HER2被赫赛汀抑制住的时候,一部分癌细胞就启动了平时不那么重要的HER3,通过它和剩余HER2配合,来维持细胞生长。

这就像一个人平时都靠米饭(HER2)为生,但遇到饥荒没有米饭的时候,麸皮(HER3)也可以填饱肚子,足够让他活下去。

了解这个原理,科学家意识到,要提高疗效,尽量“饿死”癌细胞,就得同时抑制HER2和HER3,抑制“异源二聚体”。但由于赫赛汀特异性很强,对HER2有用,但对HER3没用,因此需要开发新药。

帕捷特应运而生!

它是能配合赫赛汀,同时阻断HER2和HER3信号的新一代靶向药物,主要通过两个机制起效:

帕捷特能阻止HER2与其他相关受体(除了HER3,还有HER1或HER4),形成异源二聚体,从而和赫赛汀形成互补,更好地阻断HER2信号传递。

帕捷特能配合赫赛汀,更好地调动免疫系统杀伤癌细胞。作为抗体药物,赫赛汀结合细胞表面后,不仅能直接抑制信号通路杀伤癌细胞,还能介导免疫细胞,尤其是自然杀伤细胞,巨噬细胞等对癌细胞进行攻击。专业上,这叫“抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC )”。帕捷特的加入可以强化赫赛汀的ADCC作用,更好地调动免疫系统攻击癌细胞。

(三)

最开始提到了,帕捷特这次获批,是因为能降低“高复发风险HER2 阳性早期乳腺癌患者”的复发和死亡概率。由于结果优异,于2017年发表在了顶尖的《新英格兰医学杂志上》。

其中最重要的数据,就是下面这两张图。

它们展示了帕捷特+赫赛汀+化疗的新方案,能有效减少早期HER2阳性乳腺癌患者手术后复发和死亡概率。尤其是针对转移复发风险最高的“淋巴结阳性/激素受体阴性患者”,复发和死亡概率大幅下降了25%左右。

除了疗效,一个药物是否有严重副作用也非常重要。

而好消息是,研究发现帕捷特的加入,并没有显著增加严重毒副作用。这就为它的上市扫平了道路。

帕捷特的使用并不局限于早期乳腺癌患者,晚期患者也可能受益。

事实上,它早在2012年就已经在美国上市,当时并不是用于早期乳腺癌的辅助治疗,而是用于晚期转移乳腺癌的治疗。

临床试验中,当把帕捷特加入化疗+赫赛汀的标准方案后,治疗效果上升了一个新台阶。

更多人受益。单用赫赛汀+化疗,HER2阳性病人中有69.3%肿瘤会明显缩小,而加上帕捷特以后,这个比例提高到了80.2%。

显著受益患者增加。单用赫赛汀+化疗的时候,有21%患者是完全响应,也就是肿瘤检测不到了,而加入帕捷特®后,这个比例一下子提高到了近40%!

患者寿命延长。加入帕捷特后,患者中位生存从40.8个月延长到了56.5个月,增加了16个月左右。

目前,帕捷特是唯一被国际III期临床研究所证实,和赫赛汀联用能在辅助治疗中显著降低复发和死亡风险的药物。

有一点必须强调,那就是帕捷特必须和赫赛汀联合,单用效果并不好,这是生物学决定的。从下面的数据,可以明确看出这一点。

总而言之,赫赛汀彻底改变了HER2阳性乳腺癌治疗,现在帕捷特加入,配合赫赛汀,让早期和晚期HER2阳性患者都能受益,治疗效果进一步提高。

很高兴,在漫长等待后,广大中国患者终于不用到国外购药。希望这类适应症明确,疗效清楚的药物,能尽早进入医保谈判,争取惠及更多需要的人。

致敬生命!

参考文献:

1:Slamon DJ,Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, et al。 Use of chemotherapy plus a monoclonalantibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2。 NEngl J Med。 2001 Mar 15;344(11):783-92。

2:Slamon D,Eiermann W, Robert N, et al。 Adjuvant Trastuzumab in HER2-Positive BreastCancer。 The New England Journal of Medicine。 2011;365(14):1273-1283。

3: Pertuzumabplus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer。 N Engl J Med

2012; 366:109-19。

4:AdjuvantPertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer。 N Engl J Med2017; 377:122-131

*本文旨在科普癌症新药背后的科学,不是药物宣传资料,更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

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